|
|
Komplexní chromozomové aberace v buňkách kostní dřeně dospělých pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS): frekvence, mechanizmus vzniku a klinický význam.
Rochlová, Kristina ; Zemanová, Zuzana (vedoucí práce) ; Novotná, Drahuše (oponent)
Komplexní chromozomové aberace jsou popisovány přibližně u 20 % pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS) a jsou asociovány se špatnou prognózou. Mechanizmy a možné příčiny zodpovědné za vznik těchto aberací však nejsou zcela jasné. Byly popsány dva modely, a to rozpad jednotlivých chromozomů či jejich částí během tzv. buněčné krize (chromothripsis) a/nebo postupná kumulace chromozomových aberací v průběhu onemocnění (klonální vývoj). Kombinací cytogenomických metod jsme vyšetřili 61 vzorků kostní dřeně dospělých nemocných s MDS a komplexním karyotypem. Ve většině případů jsme nalezli nebalancované aberace spojené se ztrátami genetického materiálu. Do přestaveb nejčastěji vstupovaly chromozomy 5, 7 a 12. Klonální vývoj jsme detekovali u 26, chromothripsis u 12 a oba mechanizmy u 14 nemocných. Nejkratší celkové přežití měli pacienti s deletovaným chromozomem 5 zahrnutým do komplexních přestaveb. Příčina vzniku komplexních aberací neměla na přežití vliv. Cytogenomická analýza komplexních aberací umožňuje detekovat balancované i nebalancované změny a identifikovat významné procesy tumorogeneze jako je klonální vývoj a chromothripsis. Studium chromozomových aberací a identifikace mechanizmů, které hrají významnou roli v průběhu onemocnění, se tak výrazně podílí na správném stanovení diagnózy a...
|
|
|
Analýza strukturních chromosomových přestaveb u hematologických neoplázií; Studium strukturních chromosomových aberací buněk chronické lymfatické leukemie po DSP30/IL2 stimulované kultivaci
Hrubá, Martina ; Michalová, Kyra (vedoucí práce) ; Goetz, Petr (oponent) ; Březinová, Jana (oponent)
Cytogenetické vyšetření buněk chronické lymfatické leukemie (CLL) je obtížné pro jejich nízkou proliferační aktivitu. Pro získání dostatku mitóz k provedení chromosomové analýzy je proto nutná vhodná in vitro stimulace jejich buněčného dělení. S využitím DSP30/IL2 stimulované kultivace bylo v období 5 let vyšetřeno 391 vzorků CLL. Byla zjištěna vysoká úspěšnost této kultivace (96%; 375/391) s vysokým záchytem patologických klonů vyšetřením karyotypu a analýzou mitóz fluorescenční in situ hybridizací (FISH) (u 84% vzorků; 329/391). U téměř poloviny vzorků (44%; 171/391) byly nalezeny i jiné změny než aberace rekurentně vyšetřované FISH (delece 13q14, trisomie 12, delece genů ATM a TP53). Byla také zjištěna vysoká četnost translokací (37%; 144/391), komplexních změn karyotypu (28%; 111/391) a klonálního vývoje, který byl zachycen ve třetině vzorků (34% vzorků s přítomností více než dvou klonů; 133/391) a nově v průběhu onemocnění dokonce ještě častěji (u 39% vzorků opakovaně vyšetřených po stimulované kultivaci; 21/54). Výskyt chromosomových translokací, komplexních změn karyotypu i klonálního vývoje byl statisticky významně asociován s progredujícími onemocněními (P 0,000003, resp. P 0,0002 a P 0,05/P 0,04). U rekurentních delecí podrobná analýza metafázních chromosomů ukázala jako běžný...
|
|
|
Analýza strukturních chromosomových přestaveb u hematologických neoplázií; Studium strukturních chromosomových aberací buněk chronické lymfatické leukemie po DSP30/IL2 stimulované kultivaci
Hrubá, Martina
Cytogenetické vyšetření buněk chronické lymfatické leukemie (CLL) je obtížné pro jejich nízkou proliferační aktivitu. Pro získání dostatku mitóz k provedení chromosomové analýzy je proto nutná vhodná in vitro stimulace jejich buněčného dělení. S využitím DSP30/IL2 stimulované kultivace bylo v období 5 let vyšetřeno 391 vzorků CLL. Byla zjištěna vysoká úspěšnost této kultivace (96%; 375/391) s vysokým záchytem patologických klonů vyšetřením karyotypu a analýzou mitóz fluorescenční in situ hybridizací (FISH) (u 84% vzorků; 329/391). U téměř poloviny vzorků (44%; 171/391) byly nalezeny i jiné změny než aberace rekurentně vyšetřované FISH (delece 13q14, trisomie 12, delece genů ATM a TP53). Byla také zjištěna vysoká četnost translokací (37%; 144/391), komplexních změn karyotypu (28%; 111/391) a klonálního vývoje, který byl zachycen ve třetině vzorků (34% vzorků s přítomností více než dvou klonů; 133/391) a nově v průběhu onemocnění dokonce ještě častěji (u 39% vzorků opakovaně vyšetřených po stimulované kultivaci; 21/54). Výskyt chromosomových translokací, komplexních změn karyotypu i klonálního vývoje byl statisticky významně asociován s progredujícími onemocněními (P 0,000003, resp. P 0,0002 a P 0,05/P 0,04). U rekurentních delecí podrobná analýza metafázních chromosomů ukázala jako běžný...
|
|
|
Klonální vývoj leukemických buněk a jeho úloha při progresi leukémií a preleukémií
Svobodová, Karla ; Zemanová, Zuzana (vedoucí práce) ; Urbánková, Helena (oponent) ; Šubrt, Ivan (oponent)
Klonální vývoj je vícestupňový proces, který je spojen s progresí choroby, zhoršenou prognózou a kratším celkovým přežitím pacientů. Cílem disertační práce byla detailní charakterizace změn nalezených u pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS) a klonálním vývojem a zhodnocení jejich prognostického významu. Detailní cytogenomickou analýzu jsme provedli u 36/469 (8 %) nemocných s potvrzeným lineárním klonálním vývojem. V diagnostických vzorcích jsme popsali 57 primárních abnormalit (32 % MDS specifické), z toho nejpočetněji delece dlouhých ramen chromosomu 5. V průběhu klonálního vývoje jsme prokázali 156 sekundárních aberací (21 % MDS specifické), z nichž nejčastější byla trisomie/tetrasomie chromosomu 8. U 19 % pacientů jsme identifikovali oblasti získané uniparentální disomie (aUPD). U MDS specifických aUPD 4q, 11q a 17p jsme prokázali homozygotní mutace genů TET2, c-CBL a TP53. Nalezli jsme statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi skupinami pacientů rozdělených podle nálezu aberací viditelných v mikroskopu a kryptických změn v době diagnózy. U pacientů s klonálním vývojem před léčbou bylo 54 % aberací charakteru nadpočetných kopií celých chromosomů, naopak u nemocných s klonálním vývojem po léčbě jsme až ve 44 % identifikovali monosomie nebo delece. Studium klonálního vývoje...
|
|
|
Vznik komplexních chromozomových přestaveb v nádorových buňkách a jejich význam
Rochlová, Kristina ; Zemanová, Zuzana (vedoucí práce) ; Rothová, Olga (oponent)
Chromoanageneze je souhrnné označení recentně popsaných katastrofických událostí vedoucích ke vzniku komplexních karyotypů. Tyto události se dle charakteristických znaků dělí na chromothripsis, chromoplexis a chromoanasynthesis. Chromothripsis představuje rozpad chromozomů nebo jejich částí až na stovky malých fragmentů. Ty jsou posléze znovu chybně spojovány. Přestavby typu chromoplexis se od chromothripsis příliš neliší. Hlavní rozdíl představuje nižší počet zlomových míst a distribuce aberací v celém genomu. Během chromoanasynthesis dochází k chybným replikačním procesům, jejichž následkem vznikají četné strukturní varianty. Existuje několik mechanizmů zodpovědných za vznik zlomů v molekule DNA. V případě chromothripsis je pravděpodobně nejdůležitějším mechanizmem formace mikrojádra. U chromoplexis má hlavní roli transkripční stres. Replikační stres je spjat s chromoanasynthesis. Výsledkem všech těchto procesů jsou vysoce přestavěné chromozomy s četnými ztrátami, nebo zisky genetického materiálu. Tato práce shrnuje současné poznatky o uvedených mechanizmech vzniku komplexních aberací. Zároveň představuje souvislost mezi komplexním karyotypem a klonálním vývojem buněk. Dále jsou uvedeny cytogenomické metody používané k detekci chromozomových abnormalit včetně jejich charakteristiky.
|
|
|
Analýza strukturních chromosomových přestaveb u hematologických neoplázií; Studium strukturních chromosomových aberací buněk chronické lymfatické leukemie po DSP30/IL2 stimulované kultivaci
Hrubá, Martina
Cytogenetické vyšetření buněk chronické lymfatické leukemie (CLL) je obtížné pro jejich nízkou proliferační aktivitu. Pro získání dostatku mitóz k provedení chromosomové analýzy je proto nutná vhodná in vitro stimulace jejich buněčného dělení. S využitím DSP30/IL2 stimulované kultivace bylo v období 5 let vyšetřeno 391 vzorků CLL. Byla zjištěna vysoká úspěšnost této kultivace (96%; 375/391) s vysokým záchytem patologických klonů vyšetřením karyotypu a analýzou mitóz fluorescenční in situ hybridizací (FISH) (u 84% vzorků; 329/391). U téměř poloviny vzorků (44%; 171/391) byly nalezeny i jiné změny než aberace rekurentně vyšetřované FISH (delece 13q14, trisomie 12, delece genů ATM a TP53). Byla také zjištěna vysoká četnost translokací (37%; 144/391), komplexních změn karyotypu (28%; 111/391) a klonálního vývoje, který byl zachycen ve třetině vzorků (34% vzorků s přítomností více než dvou klonů; 133/391) a nově v průběhu onemocnění dokonce ještě častěji (u 39% vzorků opakovaně vyšetřených po stimulované kultivaci; 21/54). Výskyt chromosomových translokací, komplexních změn karyotypu i klonálního vývoje byl statisticky významně asociován s progredujícími onemocněními (P 0,000003, resp. P 0,0002 a P 0,05/P 0,04). U rekurentních delecí podrobná analýza metafázních chromosomů ukázala jako běžný...
|
|
|
Analýza strukturních chromosomových přestaveb u hematologických neoplázií; Studium strukturních chromosomových aberací buněk chronické lymfatické leukemie po DSP30/IL2 stimulované kultivaci
Hrubá, Martina ; Michalová, Kyra (vedoucí práce) ; Goetz, Petr (oponent) ; Březinová, Jana (oponent)
Cytogenetické vyšetření buněk chronické lymfatické leukemie (CLL) je obtížné pro jejich nízkou proliferační aktivitu. Pro získání dostatku mitóz k provedení chromosomové analýzy je proto nutná vhodná in vitro stimulace jejich buněčného dělení. S využitím DSP30/IL2 stimulované kultivace bylo v období 5 let vyšetřeno 391 vzorků CLL. Byla zjištěna vysoká úspěšnost této kultivace (96%; 375/391) s vysokým záchytem patologických klonů vyšetřením karyotypu a analýzou mitóz fluorescenční in situ hybridizací (FISH) (u 84% vzorků; 329/391). U téměř poloviny vzorků (44%; 171/391) byly nalezeny i jiné změny než aberace rekurentně vyšetřované FISH (delece 13q14, trisomie 12, delece genů ATM a TP53). Byla také zjištěna vysoká četnost translokací (37%; 144/391), komplexních změn karyotypu (28%; 111/391) a klonálního vývoje, který byl zachycen ve třetině vzorků (34% vzorků s přítomností více než dvou klonů; 133/391) a nově v průběhu onemocnění dokonce ještě častěji (u 39% vzorků opakovaně vyšetřených po stimulované kultivaci; 21/54). Výskyt chromosomových translokací, komplexních změn karyotypu i klonálního vývoje byl statisticky významně asociován s progredujícími onemocněními (P 0,000003, resp. P 0,0002 a P 0,05/P 0,04). U rekurentních delecí podrobná analýza metafázních chromosomů ukázala jako běžný...
|
host ::
RSS.